心肌合成玻纤化是成千上万心肌肠道疾病异常情况愈后的重要问题，近些年短缺一直专门针对成合成玻纤受损细胞的视频特效医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，并不是反映了心肌玻璃纤维化的讴歌rlx致病策略，还发展了款已新批药品的新应用，为一种困难分享了击破性解决处理措施。

分析毕竟

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中非特异朋友变高

研究通过S-亚硝基化修饰语血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高呈现于CFs、心肌细胞核中未查测到，称得上重点调查人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是绘制来自。上述发觉第三次清楚SNO-PKM2是心肌仟维化的特女性朋友绘制蛋白酶，为策略研究探讨重置基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏病纤维材料化的时候中提高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是最为关键的职能位点

依据色谱仪色谱-串连质谱介绍，会员精准营销鉴定结论PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO描述关键的位点。功能性安全验证界面显示，温柔内源性PKM2后，依据描述Cys49/326S双突然变化体（MUT）可是抑制性AngII诱导性的SNO-PKM2增大，并抑制性CFs更改密码标识物α-SMA描述，且不影晌基线动态下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03功能表效用

SNO-PKM2抑制作用PKM2活性酶带动CFs更改密码

设计的特征介绍现示Cys49和Cys326在PKM2催化剂的作用设计的特征域，遮盖后直接性变低PKM2酶吸附性酶酶，弄坏其高吸附性酶酶四聚体设计的特征（双突变率体可回复）。效果上，SNO-PKM2能够 减弱PKM2，可能会产生糖酵解阻挠、磷酸戊糖途经刺激的代谢转化重和程序编写，一并产生线粒体耗氧率变低、ROS提高、膜电势误删，然后促进CFs繁衍及向肌成纤维棉细胞系分裂。心衰用户心肌团体中PK酶吸附性酶酶偏态不低于供体，手机验证了这效果修改。

图3 SNO-PKM2增强二尖瓣成氯纶内部核向肌成氯纶内部核变化

04、分子式措施

GSN忽略途经带动线粒体神经太过紧绷裂变

实现免疫性共石雕文化沉淀配合质谱阐述，需求出与PKM2相互间角色的凝溶胶血清（GSN）为价值体系在下游原子核。进行实验查证，AngII多种多样后，PKM2与GSN配合弱化，GSN与扭矩相关的血清1（DRP1）配合强化。机制化上，SNO-PKM2实现减小PKM2四聚化，放出GSN，增强DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转化，诱发线粒体过量瓦解，后面启用CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可阻挡该时候，对抗玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依耐性原则介导DRP1的线粒体转位

5、体中证实

PKM2敲除加剧氯纶化，基因变异体可营救

融合CFs特女性朋友PKM2环境性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后看见：cKO小鼠心理膨胀/舒张功能键衰退（EF、FS减少，E/E’上升），心肌肥大、胶原岩浆岩特殊加强，得知CFs中PKM2缺位加深纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双变化体后，所述疾病表型均特殊大逆转，而转染原生态型PKM2没有此的效果，同一心肌组建中SNO-PKM2能力、线粒体瓦解成度恢复原状普通。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠进行心肥大和心黏胶纤维化

06、医疗发展空间

mitapivat分子量依赖症性缓减氯纶化

身体之外调查屏幕上显示，mitapivat用量依赖症性上升PKM2吸附性，减小植物化学纤维化标志图片物展示；体里调查中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，一周俩次）后，心脏，十分重要职能、心肌肥大及植物化学纤维化均相关性有效改善（P<0.0001），高用量可以EF、FS临近普通技术。不仅如此，mitapivat兼有可以防止感染（TAC后完毕给药）和方法（TAC后2周给药）效果，且无很明显肝肺肾副效果。

图6 mitapivat预处里改善了TAC诱导性的心肌黏胶纤维化和精力衰弱

内容个人心得体会

本探讨第一次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌化学合成人造纤维化”的详细完整系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应呈现，能够 仰制其可溶性与四聚化、干扰信号GSN共同帮助，驱动软件DRP1介导的线粒体过分分化，之后修改密码CFs。PKM2修改密码剂（更是是mitapivat）可抑制此病理通道，有效率可以缓解化学合成人造纤维化。mitapivat已将建临床医学药理利用，平安性很明确，现已高速 积极推进至心肌化学合成人造纤维化临床医学药理探讨，为该缺泛靶点诊疗的病毒带来了新措施。

拜谱总结ppt

该研究分析第一次论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路驱动下载线粒体过多分裂主义，不可能促活心肌成植物纤维材料素组织细胞引起心肌植物纤维材料素化；FDA新批肿瘤药物mitapivat可依据促活PKM2传导该径路，为心肌植物纤维材料素化具备新方法原则。

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参考资料医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.