在良性肿瘤免役抗体诊疗的领域，淋巴结癌细胞提高表观遗传3（LAG3）当作继PD-1、CTLA-4后的第一大免役抗体檢查点，其能力监测机理常期悬而未决。传统式调查出现异常于不足随时数据读数和配体能力的热议，不了指出LAG3如何才能能够配体根据驱散减缓性能力。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，在泛素化装饰组学与玄之又玄度淀粉酶质组学的深度1推进，再次设计了LAG3提高的gif动态装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合在一起捕获LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精确度度泛素化淡化组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密联系介导LAG3的最快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化解锁LAG3职能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化顺利通过环境空间位阻受到破坏膜联系、缓解压力可以抑制信号灯的原子核方式。

图2 泛素化以不根据淀粉酶水解反应的的方法调准LAG3技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL大家族E3连结酶的多重房产调控

利用TurboID紧邻标记图片蛋清质组学枝术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和压制功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

植物对模型与临床治疗转变交换价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表述高的人群T细胞核器官衰竭标识TOX可观调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为癌症晚期天然免疫改善中的内在生物工程logo物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本科学探索经过泛素化淡化组学锁住gif动态走势启闭、血清质组学剖析E3接酶机系统，机系统反映了LAG3提高的大分子结构方法。哪一成就并不是为免疫力抗体表面抗原排查点机理科学探索具备了两组学整和的能力建筑模板，极为靶向控制泛素化信号径路的中成药控制制作及人群逐层对策奠定基本了大分子结构基本。中国未来，争对泛素化信号径路的中成药控制筛分或改变型表面抗原制作，有机会突破自我现阶段免疫力抗体表面抗原排查点方法的相应困局，为精准服务癌肿免疫力抗体表面抗原控制赋予新能量。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷硝化作用、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的保存类型呈现（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化呈现等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考使用期刊论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014