自去年 Nature再次新闻稿乳酸性反应掩盖，乳酸此“产生废料”一跃成為“遗迹小碳原子”，所谓“几年窗下无人值守问，一次刚出道江山知”。殊如此的意思，看作三羧酸重复（TCA）前面生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相同之处的境地，从年后始的“另作来用”，到当下发掘其重点的生物工程学功能模块，尤其是是在免疫性政策调控探析层面。这几天，神评陪你去一个理解一段时间衣康酸的“今生今世来世”与“今生今世”。

01、衣康酸的发觉与进步

衣康酸的看见是可以可追述19多世纪30年 （图1）。年后始注意身为本身关键性的生孩子转化成和所有生孩子物料被所知。1840年，瑞士史学家Gustav Crasso证明了衣康酸是顺乌头酸热转化不起作用的产品，兼具新按顺序排列顺乌头酸（aconitate）的英语怎么说字母组合按顺序，将该产品排列顺序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的不断发展經歷了从刚开始的的工业化用到全新界定其生物技术工程学工作的提升。知道近二十多年，物理专家们才感觉衣康酸会有于辅乳期甲壳甲壳动物巨噬癌细胞内，因此都是种具备主要免疫性细胞管控工作的新陈代谢转化生成物。201两年，Michelucci抓捕论述了辅乳期甲壳甲壳动物中衣康酸的生物技术工程合出方式。自那后后，大批量探索特别强调了衣康酸在免疫性细胞发应、新陈代谢转化和慢性炎症之前的关键原则的主要目的，探索直通车点击坚持上升时（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究方案日期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸装饰论文计算

02、衣康酸在差异常见疾病学习中的应用

看作TCA配置中的里边排泄物，衣康酸调试排泄、天然抗体检测和影响之前的能够 做用，为调理天然抗体检测影响性皮肤皮肤症状作为了替换调理战略。Lampropoulou几人第一次声明书门静脉输注DMI可限制小鼠梗死其间的心肌梗塞总面积，从始刊登了数篇文章，曝光了在各个影响性皮肤皮肤症状的各种动物沙盘模特中分享ITA或其电学表达诞生物的调理益处，比如抵抗症状毒和病毒影响，以避免斑秃、糖尿病患者、纤维材料化、心肌囊胚移植、I/R断裂、变胖症、骨膝风湿关节炎、感觉神经退行性皮肤皮肤症状、败血症、肺癌等(表1-2)。这么多学习关注了体系结构ITA的介入在不同于皮肤皮肤症状的背景下舒缓影响和相关联病症的广竞争力。还有，这几天的学习阐明，在小鼠沙盘模特中，IRG1基因组的缺乏减小了肿癌衍生并减弱了天然抗体检测调理的营养价值。虽然，这么多出现为在临床治療环境中不断探索对于ITA电磁波的调理战略作为了惹人折服的理论体系基本。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸简答衍生品物在各种不同病毒整治中的通过缘由

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸名词解释在肝癌中的功用

03、衣康酸的微生物获得与分解代谢

衣康酸是TCA反复的的正中间终产物，由抗体力性初次应答dna1（IRG1）编写代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧发生。喂奶家禽神经元核膜，通常是骨髓神经元核膜，发生ITA当做抗体力性影响的一部电影分，并巧用它来改善宫颈发炎。在发生ITA的神经元核膜中，ITA降解分泌可用五步影响参与：第一个ITA应用为衣康酰辅酶a，如果衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，最后一步柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，各自由琥铂酰辅酶a转化成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也通称柚子酰辅酶a裂解酶）崔化。就算二甲苯酸就可以流入各式各样分泌渠道，比如TCA反复的(图3)，但尚不很清楚ITA降解分泌会不会促进企业宫颈发炎前一天抗体力性神经元核膜的力量和怪物转化成供给。

图3：衣康酸的消化吸收还有之类物和衍生产品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在节构上，衣康酸一种带有α,β-不趋于稳定烯烃的五碳二羧酸，它在节构有些类似的于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等许多排泄物，为其市场竞争性可以抑制糖排泄操作过程中重点酶打造节构基础条件，进而进入上皮细胞排泄重语言编程。衣康酸的酯化繁衍物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般性于在离体和身体模拟训练其怪物现象，所以它们之间兼有高的膜浸入性，且与衣康酸怪物学工作类似的，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的生物制药科研开发打造了更加或者，也为立于衣康酸的新方式指出了朝向。

04、衣康酸的使用靶点和使用新机制

与太占多数其它的之间呈现物技术各种有所不同，ITA不积极参与与电量呈现或生物技术获得有关的呈现方式，这意味着它会注意独立空间于之间呈现切实发挥其能力性。过往二是年的学习发现了，乳期甲壳动物人体血细胞中呈现的ITA用作本身数据原子核，在紧密结合起来和会影响各种有所不同靶淀粉酶的能力性来的的转换免役反响(图4)。① ITA的转换呈现酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，会导致蜜腊酸积少成多，变动人体血细胞呈现。② ITA和其具象化物技术进而引发共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化的转换KEAP1介导的NRF2光降解并提高NRF2介导的被氧化应激状态反响。③ ITA的转换TET DNA双加氧酶，催进DNA甲基化，的的转换表观遗传展示。④排泄型ITA用作G淀粉酶偶联多巴胺受体(GPCR)淀粉酶OXGR1的气愤剂，催进Ca2+数据径路。学习ITA紧密结合起来对这类淀粉酶质的的的转换，这样不仅对ITA在免役的的转换中的能力性，况且对其隐藏的进行治疗使用都有着根本功用。

图4：衣康酸的的用途靶点和的用途考核机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是借助迈克尔暴击伤害反應（Michael addition reaction）烷基化掩盖想关血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA下列不属于诞生物的功用靶点和功用系统

05、經典论文每日分享

文章一

英语怎么说宝贝标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文字幕标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

实验的内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

英文怎么说文章标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文翻译题头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探讨內容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

学术论文三

英文音标大标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语主题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探究內容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸是一个直被人为是关键性的化工品商品，近期来论述灵魂存在衣康酸可在哺乳期猎物内组成，是三羧酸反复的的关键性具象化物，拥有免疫检测抗体宏观国家宏观调控吸附性的内源细胞排泄物小碳原子，而饱受重视。衣康酸也不过呈现饱和状态点二元酸，包含的不过呈现饱和状态点双键、羧基和羟基为其分享了外向无机化学规定性，框架中的亲电性α,β-不过呈现饱和状态点羧酸框架对淀粉酶质上的吸附性半胱氨酸残基做好烷基化装饰（迈克尔减伤的反应），这些全文翻译后装饰被又称“衣康酸装饰（itaconation）”，继而直接影响淀粉酶质模块，宏观国家宏观调控免疫检测抗体回复和细胞排泄渠道，为三种慢性病药剂研发团队提拱新工作思路。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学研究绝对的定量分析靶向药物疗法分泌组(QMT1000)和精力分泌靶向药物疗法分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物任何时候降钙素原判断判断。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸突显组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

选取文章

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145